Molekulární biofyzika a farmakologie

Běžící projekty

Sloučeniny kovů pro zvýšenou imunoterapii rakoviny

Identifikační kód projektu: 21-27514S
Poskytovatel: GA ČR
Řešení projektu: 2021 - 2023
Řešitel: prof. RNDr. Viktor Brabec, DrSc.

Využití kovových supramolekulárních helikátů pro kondenzaci a transport DNA

Identifikační kód projektu: 20-00735S
Poskytovatel: GA ČR
Řešení projektu: 2020 - 2022
Řešitel: Mgr. Jaroslav Malina, Ph.D.
Záměrem předloženého projektu je prostudovat využití kovových supramolekulárních helikátů jako nosičů pro transport DNA. Díky svému tvaru a velikosti vykazují dinukleární kovové helikáty, ve srovnání s běžně používanými kovovými komplexy, unikátní DNA vazebné vlastnosti a navíc jsou schopny, jak jsme dříve prokázali, zkompaktizovat molekuly DNA do nanočástic a ochránit je před enzymatickým štěpením. V naší laboratoři jsme shromáždili několik skupin kovových helikátů složených z různých iontů kovů [Fe(II), Zn(II), Ni(II), Co(III), Ru(II)] a různých multidentátních ligandů, které se se váží na DNA a zároveň se liší svou velikostí, tvarem, velikostí náboje, spektroskopickými vlastnostmi a stabilitou v biologických tekutinách. Všechny tyto faktory ovlivňují možné využití helikátů jako nového typu nosiče DNA. Naším cílem je využít metody molekulární biofyziky ke studiu vazby helikátů na DNA a mechanistických detailů kondenzace DNA. Zároveň chceme prozkoumat efektivitu helikátů při doručování genetického materiálu do buněk a srovnat ji s již používanými kovovými komplexy.

Ukončené projekty

Ovlivnění rezistence nádorových buněk k chemoterapii s cílem obnovit jejich citlivost k novým, existujícím a dosud neúspěšným metalofarmakům

Identifikační kód projektu: 18-09502S
Poskytovatel: GA ČR
Řešení projektu: 2018 - 2020
Řešitel: Viktor Brabec
S cílem lépe porozumět dějům, které hrají roli v biologickém (farmakologickém) působení nových kombinací protinádorových metalofarmak a agens schopných ovlivňovat mechanismy související s rezistencí nádorových buněk k metalofarmakům, budou testovány nové kombinace chemoterapeutik, působících duálním nebo multifunkčním mechanismem, kdy jedním z cílových míst jejich působení jsou geny zodpovědné za rezistenci k protinádorově působícím farmakům (rakovinné resistomy). Budou navrženy nové kombinace metalofarmak a molekul schopných ovlivňovat funkci rakovinných resistomů, kombinace schopné duálního ovlivňování mechanismů rezistence a současně DNA; provedeny budou detailní studie cytotoxicity, selektivního cílení na nádorové buňky, inaktivací proteiny obsahujícími síru, vazby na DNA, akumulace v buňkách, účinnosti ovlivňovat opravu DNA, buněčné odpovědi a signální dráhy. K dosažení těchto cílů budou využity moderní metody biochemie, molekulární onkologie a buněčné farmakologie. Budou tedy studovány nové přístupy vedoucí k zdokonalení účinnosti metalofarmak usmrcovat nádorové buňky.

Protinádorově účinná metalofarmaka cílená na rakovinné kmenové buňky. Studie mechanismu působení

Identifikační kód projektu: 17-05302S
Poskytovatel: GA ČR
Řešení projektu: 2017 - 2019
Řešitel: Jana Kašpárková
Účelem této studie je (i) detailně porozumět efektům, které mohou hrát důležitou roli v mechanismech biologického (farmakologického) působení látek odvozených od komplexů kovů na rakovinné kmenové buňky (RKB) a (ii) vyvinout novou generaci metalofarmak schopných usmrtit veškeré rakovinné buňky včetně RKB. S cílem splnit tento záměr bude studována cytotoxicita těchto látek, jejich cílení do RKB a jejich molekulární a buněčná farmakologie, včetně zkoumání nových přístupů pro cílení chemoterapeutik specificky do RKB. Cílem této studie je také zdůraznit velký, dosud neprozkoumaný potenciál metalofarmak pro chemoterapii cílenou na RKB a poskytnout zásadní informace o mechanismech a systémové toxicitě metalofarmak. Naše výsledky tak mohou přispět k naplnění urgentní potřeby chemoterapeutik se specifickými účinky na RKB, která budou schopná překonat recidivu rakoviny a tvorbu metastáz při její léčbě. Metalofarmaka působící proti RKB nalezená při řešení tohoto projektu mohou tedy být atraktivní pro další preklinické případně i klinické studie.

Translézová syntéza DNA přes léze vyvolané biologicky významnými agens z pohledu energetiky, kinetiky a mechanismu

Identifikační kód projektu: 17-09436S
Poskytovatel: GA ČR
Řešení projektu: 2017 - 2019
Řešitel: Viktor Brabec
Biologické efekty fyzikálních a chemických agens poškozujících DNA souvisejí s jejich schopností ovlivňovat proces replikace DNA. Hlavním cílem tohoto projektu je ověřit hypotézu, podle které termodynamická destabilizace DNA vyvolaná její modifikací prostřednictvím agens poškozujících DNA je kritickým faktorem diktujícím katalytickou účinnost translézových DNA polymeráz. Tato studie bude provedena s využitím strukturně velmi dobře definovaných poškození DNA různými agens, charakterizovaných metodami molekulární biofyziky. Tato poškození představují ideální modely DNA pro studium korelací mezi konformačními a termodynamickými vlastnostmi těchto poškození a katalytickou účinností různých eukaryontních translézových DNA polymeráz. Dlouhodobým cílem tohoto výzkumu je zlepšit znalosti o působení agens poškozujících DNA na molekulární úrovni a využít tyto poznatky při prevenci nežádoucích účinků fyzikálních a chemických faktorů životního prostředí a také při návrzích nových chemoterapeutik.

Termodynamická analýza sekundárních struktur RNA a jejich interakcí s ligandy

Identifikační kód projektu: 16-03517S
Poskytovatel: GA ČR
Řešení projektu: 2016 - 2018
Řešitel: Jaroslav Malina
Cílem projektu je, s využitím mikrokalorimetrie, získat přesnější termodynamické parametry, které jsou nezbytné pro pochopení struktury RNA a její termodynamické stability a přispět k lepšímu porozumění vztahu mezi stabilitou RNA struktur a jejich interakcemi s ligandy.

Mechanistické studie o duálním cílení DNA a deacetylázy histonů bifunkčními inhibitory

Poskytovatel: GA ČR
Řešení projektu: 2014 - 2016
Řešitel: Viktor Brabec
Se záměrem (i) hlouběji porozumět vlivům, které mohou hrát významnou roli v biologickém (farmakologickém) působení nových inertních konjugátů inhibitorů histonových deacetyláz s protinádorově účinnými komplexy čtyřmocné platiny [HDACi-Pt(IV)] vůči nádorovým buňkám a (ii) vyvinout novou generaci bifunkčních inhibitorů schopných duálního cílení na deacetylázy histonů a současně na DNA, budou provedeny podrobné studie cytotoxicity, selektivního cílení do nádorových buněk, vazby na DNA, buněčné akumulace, inhibiční účinnosti vůči histonovým deacetylázám, buněčných odpovědí a signalizačních drah nových HDACi-Pt(IV) konjugátů. K tomu budou využity moderní metody biochemie, molekulární biofyziky, onkologie a buněčné farmakologie. Hlavním cílem tohoto projektu je tedy prozkoumat nové přístupy pro cílení a doručení farmak specificky do jádra rakovinných buněk a zdokonalit účinnost látek, které již prokázaly schopnost usmrcovat rakovinné buňky.

Termodynamická analýza DNA poškozené fyzikálními a chemickými agens

Identifikační kód projektu: P205/11/0856
Poskytovatel: GA ČR
Řešení projektu: 2011 - 2015
Řešitel: Jaroslav Malina

Metalofarmaka založená na osmiových, platinových a rutheniových komplexech. Od mechanistických studií k nové a efektivnější chemoterapii nádorů.

Identifikační kód projektu: P301/10/0598
Poskytovatel: GA ČR
Řešení projektu: 2010 - 2014

Protinádorově aktivní komplexy přechodových kovů. Od mechanistických studií k protinádorové chemoterapii.

Identifikační kód projektu: M200040901
Poskytovatel: AV ČR
Řešení projektu: 2009 - 2013

Izolace a identifikace proteinů z extraktů nádorových buněk, které se váží na DNA modifikovanou protinádorově aktivními metalofarmaky.

Identifikační kód projektu: P305/10/P143
Poskytovatel: GA ČR
Řešení projektu: 2010 - 2012

Molekulární a strukturní biologie vybraných cytostatik. Od mechanistických studií k chemoterapii rakoviny

Identifikační kód projektu: GD301/09/H004
Poskytovatel: GA ČR
Řešení projektu: 2009 - 2012

Mechanistické studie mající vztah k cílené chemoterapii rakoviny pomocí komplexů platiny a ruthenia aktivovatelných světlem

Identifikační kód projektu: IAA400040803
Poskytovatel: GA AV
Řešení projektu: 2008 - 2011

Struktura, rozlišení a zpracování poškození DNA protinádorově účinnými sloučeninami kovů

Identifikační kód projektu: OC08003
Poskytovatel: MŠMT
Řešení projektu: 2008 - 2011

Komplexy platiny jako agens vhodná pro vytváření můstků mezi DNA a bílkovinami

Identifikační kód projektu: ME08017
Poskytovatel: MŠMT
Řešení projektu: 2008 - 2010

Nanočásticové a supramolekulární systémy pro cílený transport léčiv

Identifikační kód projektu: KAN200200651
Poskytovatel: AV ČR
Řešení projektu: 2006 - 2010

Biomolekulární centrum

Identifikační kód projektu: LC06030
Poskytovatel: MŠMT
Řešení projektu: 2006 - 2010

Metalofarmaka, vývoj a mechanismus působení

Identifikační kód projektu: 1QS500040581
Poskytovatel: AV ČR
Řešení projektu: 2005 - 2009

Rozlišení DNA modifikované platinovými a rutheniovými cytostatiky proteiny s motivem zinkových prstů a topoisomerázami

Identifikační kód projektu: KJB400040601
Poskytovatel: GA AV
Řešení projektu: 2006 - 2008

Tolerance poškození DNA protinádorově účinnými komplexy kovů

Identifikační kód projektu: GA203/06/1239
Poskytovatel: GA ČR
Řešení projektu: 2006 - 2008

Inhibice telomerázy komplexy přechodných kovů. Nová koncepce vývoje nových cytostatik

Identifikační kód projektu: NR8562
Poskytovatel: MZ
Řešení projektu: 2005 - 2008

Ramanova spektroskopie DNA modifikované protinádorově účinnými komplexy kovů

Identifikační kód projektu: GA203/05/2032
Poskytovatel: GA ČR
Řešení projektu: 2005 - 2007

Nové přístupy k chemoterapii rakoviny látkami odvozenými od sloučenin kovů

Identifikační kód projektu: GA305/05/2030
Poskytovatel: GA ČR
Řešení projektu: 2005 - 2007

Strukturní biofyzika makromolekul

Identifikační kód projektu: GD204/03/H016
Poskytovatel: GA ČR
Řešení projektu: 2003 - 2007

Vnitrobuněčná a mimobuněčná cílová místa protinádorové aktivity a toxicity komplexů ruthenia

Identifikační kód projektu: 1P05OC070
Poskytovatel: MŠMT
Řešení projektu: 2005 - 2006

Charakterizace metaloproteinů ,klíčových molekul biologických procesů

Identifikační kód projektu: 1P05OC071
Poskytovatel: MŠMT
Řešení projektu: 2005 - 2006

Strategie pro návrh a syntézu nových léčiv odvozených od kovových sloučenin pro nekovalentní rozlišení DNA

Identifikační kód projektu: 1P05OC072
Poskytovatel: MŠMT
Řešení projektu: 2005 - 2006

Molekulární mechanismy protinádorového působení nového léčiva BBR3464

Identifikační kód projektu: KJB5004301
Poskytovatel: GA AV
Řešení projektu: 2003 - 2005

Strategie pro návrh a syntézu nových léčiv odvozených od kovových sloučenin pro nekovalentní rozlišení DNA

Identifikační kód projektu: OC D20.004
Poskytovatel: MŠMT
Řešení projektu: 2003 - 2005

Vnitrobuněčná a mimobuněčná cílová místa pro protinádorovou aktivitu a toxicitu komplexů ruthenia

Identifikační kód projektu: OC D20.003
Poskytovatel: MŠMT
Řešení projektu: 2002 - 2005

Charakterizace metaloproteinů, klíčových molekul v biologických procesech

Identifikační kód projektu: OC D21.001
Poskytovatel: MŠMT
Řešení projektu: 2002 - 2005

Charakterizace metaloproteinů významných v rakovině a jejich interakce s DNA

Identifikační kód projektu: OC D21.002
Poskytovatel: MŠMT
Řešení projektu: 2002 - 2005

Struktura, rozlišení a biochemie DNA modifikované platinovými cytostatiky

Identifikační kód projektu: IAA5004101
Poskytovatel: GA AV
Řešení projektu: 2001 - 2005

Biochemie, strukturní a buněčná biologie #netradičních# protinádorově účinných platinových sloučenin

Identifikační kód projektu: OC D20.001
Poskytovatel: MŠMT
Řešení projektu: 2001 - 2005